房颤患者其卒中及全身性栓塞事件发生风险大大增加，这些患者如何预防卒中事件是房颤治疗的关键。近期 JAMA 杂志发表了一篇综述回顾了房颤患者发生卒中的危险因素及其评估工具，总结了不同指南对卒中预防性治疗的推荐，阐述了特殊人群预防性治疗的注意事项，对临床工作具有十分重要的指导意义。
卒中的危险因素
大约 20 多年前就已明确了与卒中风险增加的相关因素，比如心衰、高血压、糖尿病、年龄、既往卒中病史等。一项由房颤卒中工作组研究报道显示，最相关且一致性最强的独立危险因素为既往卒中或 TIA 病史、高龄、高血压或糖尿病病史；不太一致的危险因素包括女性、心衰和冠心病等。
其他一些系统综述的数据也显示女性和血管性疾病是卒中的危险因素。其他一些近期研究中涉及到的危险因素还包括外周性动脉疾病、复合性主动脉弓斑块以及既往心肌梗死病史。
危险因素分层工具
AF 的不同卒中危险因素被用于制作各种卒中风险预测工具以帮助 AF 患者进行危险因素分层（表 1）。最常用的包括 CHADS2 以及 CHA2DS2-VASc，尤其是后者的价值在于明确那些不需要进行干预的低风险人群。
表 1. 不同的卒中风险分层工具和指南中涉及到的危险因素
1. CHADS2：包括充血性心衰、高血压、年龄 ≥ 75 岁、糖尿病（各 1 分）；卒中（2 分）。该评分将患者简单的分为高危患者（评分>2 分）、中危患者（评分 1-2 分）、低危患者（评分为 0 分）。其存在一些局限性，比如没有纳入许多已广为接受的危险因素包括血管疾病、女性等。
2. CHA2DS2-VASc：该评分（见表 2）包括一些 CHADS2 中没有包含的危险因素，包括年龄 64-74 岁、女性以及血管疾病等。该评分在许多队列研究中均得到了验证，目前美国、欧洲以及英国 NICE 指南均一致性推荐该评分。
表 2. 指南推荐总结
3. 其他危险因素分层工具：CHA2DS2-VASc 也并非最完美，也有一些危险因素没有囊括，包括淀粉样心脏病和肾衰竭等。因此还有另外一些评估工具试图弥补这些不足，包括 ATRIA 卒中评分以及 Qstroke 评分等。
此外，大部分危险因素分层评估工具对高危患者预测价值较弱，使用生物标志物或可增强这些评分的阳性预测价值，包括血液学标志物（V-W 因子、D 二聚体、利钠肽）、尿液标志物（尿蛋白、肾小球滤过率以及肌酐清除率）、心脏影像学标志物（超声心动图）、脑影像学标志物（CT、MRI）等。
出血的危险因素
除了对 AF 患者卒中风险的评估，出血风险的评估也十分重要。目前只有三种量表在 AF 患者中得到了验证，包括 HEMORR2 HAGES、HAS-BLED（表 3）、ATRIA。较高的 HAS-BLED 评分并不是停用 OAC 的原因；但可用于强调患者潜在的出血风险，并提示医生需要对患者进行更密切的随访，并警告患者避免摔倒和其他高危活动。同时，也表明需要改变可调节的危险因素以降低出血风险。
表 3. AF 患者卒中和出血风险评估
| 评分 | |
| CHA2DS2-VASc | |
| 充血性心衰 | 1 |
| 高血压 | 1 |
| 年龄≥75岁 | 2 |
| 糖尿病 | 1 |
| 卒中/TIA/血栓栓塞 | 2 |
| 血管性疾病（既往心梗、外周动脉病或主动脉弓斑块） | 1 |
| 年龄65-74岁 | 1 |
| 性别（如女性） | 1 |
| 最高分 | 9 |
| HAS-BLED | |
| 高血压（收缩压≥160mmHg） | 1 |
| 肝肾功能异常（各1分） | 1或2 |
| 卒中 | 1 |
| 出血倾向/易感体质 | 1 |
| INR不稳定 | 1 |
| 高龄（年龄>65岁） | 1 |
| 药物或酒精摄入过量（各1分） | 1或2 |
| 最高分 | 9 |
摔倒并不是服用 OAC 患者出血的独立预测因素。因此，摔倒并不是口服抗凝药物的禁忌症，但有反复摔倒病史的患者发生血栓栓塞性事件和死亡风险更高。AF 患者卒中和出血风险密切相关，近期一项比较性研究显示，较高的 HAS-BLED、CHADS2 以及 CHA2DS2-VASc 评分患者中出血发生率增加，但只有 HAS-BLED 评分具有显著统计学意义。
口服抗凝药物临床净获益
AF 患者卒中预防需要使用口服抗凝药（OAC），包括维生素 K 拮抗剂（VKA）以及非维生素 K 类口服抗凝药（NOAC）。NOAC 分为 2 大类，直接凝血酶抑制剂（如达比加群）以及 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班，详见表 4）。
表 4. AF 患者卒中预防口服抗凝药物优化选择
VKA 可显著降低卒中和全身性栓塞发生风险；对于无既往卒中病史患者绝对 RR 值可减少 2.7%，对于有卒中病史患者可减少 8.4%；全因死亡率可减少 26%。有关阿司匹林与安慰剂相比研究的 meta 分析均显示其对卒中预防无获益。仅有一项阳性研究（SPAF-I 研究）报道 325 mg/d 阿司匹林可减少 42% 的卒中和全身性栓塞。然而该研究局限性在于存在内部异质性，且并不能减少年龄>75 岁患者的卒中风险。
对于服用 VKA 的患者，抗凝监测十分重要，即评估达到 INR 2.0-3.0 目标值时需要的时间（靶向抗凝时间 TTR）。TTR 与疗效及安全性密切相关，较高的 TTR 意味着卒中和出血的风险均很低。与 VKA 相比，NOAC 用于卒中预防更有效、安全、便捷。医生应根据患者情况进行个体化选择。总体来说，4 种 NOAC 的疗效差异并不显著，在安全性方面，达比加群、阿哌沙班以及依度沙班略优。
新型量表 SAMe-TT2R2 评分（表 5）可用于预测患者服用抗凝药物的疗效。如果评分为 0-2 分，则患者服用 VKA 治疗反应性较好且 TTR 达标的可能性大于 65%-70%（图）。如果评分高于 2 分，提示患者服用 VKA 效果不佳，可直接给予 NOAC 治疗。目前欧洲心脏病协会已推荐采用该种方法。
表 5. SAMe-TT2R2 评分的定义
| 定义 | 评分 |
| 性别（女性） | 1 |
| 年龄（<60岁） | 1 |
| 内科病史 | 1 |
| 治疗（相互作用的药物，如胺碘酮） | 1 |
| 吸烟（2年内） | 2 |
| 种族（非白人） | 2 |
| 最高分 | 8 |
图. AF 患者卒中预防抗凝治疗的选择流程
临床净获益
当进行预防血栓形成的临床决策时，最重要的是平衡缺血性卒中预防获益与潜在严重出血风险。近期研究表明，伴有至少一项卒中危险因素的 AF 患者服用 OAC 的临床净获益。而对于 CHA2DS2-VASc 评分为 1 的患者，服用达比加群和阿哌沙班治疗是具有临床净获益的，而对 CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 2 的患者，所有 NOAC 治疗均具有临床净获益。
AF 治疗的临床指南
1. 2006 年 ACC/AHA/ESC 联合指南：根据 CHADS2 评分将患者分为低危、中危、高危患者；分别推荐服用阿司匹林、阿司匹林或华法林、华法林。这种方法并不是很好用，因为很多实际高危的患者并未得到足够的治疗。
2. 2010/2012 年 ESC 指南：强调需要明确不需要任何抗凝治疗的低危患者（年龄<65 岁的孤立性房颤患者，包括女性）。≥ 1 个卒中危险因素的患者必须接受 OAC 治疗，首选 NOAC；如果使用 VKA 治疗，TTR 需大于 70%。如果患者拒绝使用 OAC 治疗，可考虑抗血小板单联或双联治疗。HAS-BLED 评分可用于评估出血风险。
3. 2012 年 ACCP 指南：推荐 CHADS2 评分 ≥ 1 分的患者接受 OAC 治疗。当 CHADS2 评分为 0 分时，需要评估其他非 CHADS2 评分中的危险因素，如果存在多种危险因素，也推荐使用 OAC 治疗。
4. 2014 年 AHA/ACC/HRS 指南：推荐采用 CHA2DS2-VASc 评分进行卒中风险分层评估。当评分 ≥ 2 分时，推荐 OAC 治疗；当评分为 0 分时，无需治疗；当为 1 分时，推荐为「无需治疗、阿司匹林或 OAC」。
5. 2014 年 NICE 指南：推荐采用 CHA2DS2-VASc 和 HAS-BLED 评分进行卒中和出血风险评估。建议首先明确那些不需要任何抗凝药物治疗的低危患者；CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 2 分时，推荐 OAC 治疗，评分为 1 分的男性患者推荐 OAC 治疗。如果使用 VKA 治疗，TTR 需>65%。该指南明确指出不应使用阿司匹林作为 AF 患者卒中预防用药。
6. 2014 年 CCS 指南：提出了简单的 4 步法：第一步是明确 ≥ 65 岁老年人群均需接受 OAC 治疗；第二步是明确<65 岁伴有 CHADS2 危险因素的老年人需接受 OAC 治疗；第三步是<65 岁 CHADS2 评分为 0，但伴有动脉性疾病患者推荐阿司匹林治疗；最后是不符合前三种条件患者无需抗栓治疗。
总之，卒中风险分层以及治疗决策已经大大简化了，尽管不同的指南推荐不同的方法。首先是明确无需抗栓和抗凝治疗的低风险人群；其次是伴有至少一项卒中危险因素的患者应该给予 OAC 治疗。
特殊人群治疗选择
1. 慢性肾衰竭：伴有肾功能不全的 AF 患者其卒中、心肌梗死以及大出血的风险更高。大部分 AF 卒中预防的 RCT 研究排除了这部分患者，因为所有的 OAC 具有不同程度的肾毒性作用。一些观察性研究表明，华法林的卒中预防作用被高的出血发生率所抵消。最近的一项研究表明，在平衡卒中预防和出血风险之后，华法林的使用还是具有临床净获益的。
2. 急性冠脉综合征以及经皮冠状动脉介入治疗：许多 AF 患者伴有急性冠脉综合征（ACS）或需要进行经皮冠状动脉介入治疗。这种患者风险很高，处理起来较为复杂。近期由欧洲共识小组进行的观察性研究数据表明，推荐起始采用三联治疗（OAC、阿司匹林、氯吡格雷），接着使用 OAC 联合单个抗血小板药物治疗（首选氯吡格雷）；1 年后患者可仅采用 OAC 治疗。
3. 桥接抗凝治疗：桥接抗凝治疗指的是在使用长效口服抗凝药间期使用一种短效的抗凝药，比如低分子肝素治疗。通常用于围手术期处理，但可能导致出血和不良事件发生率增加；因此并不推荐常规使用，只考虑在极高危人群中使用（比如机械瓣膜的患者中）。
4. 左心耳封堵术：既往研究显示左心耳封堵术（LAA）在疗效和安全性方面并不优于标准药物治疗（华法林）。因此，目前仅推荐用于高危患者并且 OAC 治疗有禁忌的患者中。
5. 心脏电复律：在电复律之前至少需要服用 OAC 治疗 3 周，在电复律期间以及之后均需接受 OAC 治疗。近期的数据也支持使用 NOAC 用于电复律治疗期间。不论患者是否接受了成功的心律控制治疗，只要其卒中风险增高，均需一直接受 OAC 治疗。
总结
卒中预防是房颤治疗的核心，在这方面，近期出现了大量的进展和证据。首先需要采用 CHA2DS2-VASc 评分明确低危患者，然后对伴有至少一项卒中危险因素的患者采用有效的抗凝治疗。不推荐使用阿司匹林进行卒中的预防。通过这些方法，临床医生可改善 AF 患者的预后，并减少 AF 相关的卒中发生。
