约翰霍普金斯医学院威尔默眼科研究所的Arevalo教授回顾汇总近年糖尿病性黄斑水肿治疗模式的改变，并将相关研究结果在2014年11月刊的Curr Opin Ophthalmol上与大家分享。
引言
2013年数据估计，全球近38200万人罹患糖尿病，据保守估计到2035年患糖尿病的人数会翻倍。糖尿病视网膜病变则是工作人群中视力下降的首要原因。此综述的目的便在于回顾糖皮质激素、抗VEGF及联合疗法治疗糖尿病黄斑水肿（DME）相关研究的结果及其发现。
抗VEGF药物的地位
VEGF为DME发病的关键因子，有研究检测玻璃体及前房的VEGF水平，发现VEGF水平与DME严重程度相关。激光光凝为DME的传统标准疗法，但是近期的临床研究发现以VEGF为靶向的雷珠单抗治疗在保护、改善视力方面优于传统标准疗法。
我们可以通过前房水检测VEGF水平，一方面因为前房可操作性强，另一方面前房与玻璃体内的VEGF水平高度相关。Muether等进行了一项非随机前瞻性临床研究以评估接受雷珠单抗治疗DME患者前房水内VEGF水平，并研究了VEGF受阻滞的时长。研究共纳入17例17眼DME，收集雷珠单抗玻璃体腔注射前的前房水共110份。其中VEGF-A通过Luminex多通道磁珠分析。
所有患者在注射雷珠单抗后VEGF完全被抑制平均约为33.7天，基线及再次注射雷珠单抗前VEGF的水平没有显著差异。Muether等人认为每月注射雷珠单抗可以实现DME患者VEGF的完全抑制。而不同患者间的长期稳定性及抑制时间的差异也提示我们：有些患者予以个体化方案可获益更多。
一项名为RESTORE的12个月临床III期随机多中心研究对345名DME患者进行研究，单独予以雷珠单抗或联合激光治疗均优于仅激光治疗，前二者1月至12个月时最佳矫正视力（BCVA）较基线水平均明显改善。
Lang等进行一项长达24个月、开放性、多中心IIIb扩大研究，以评估0.5mg雷珠单抗治疗DME 2年间的安全性及有效性。RESTORE的延展研究为雷珠单抗治疗DME的安全性及有效性提供了长期证据。92%研究对象（220人）完成长达24个月的随访，2年期间最常发生的眼部严重不良事件及负性事件分别为白内障（2.1%）及眼痛（14.6%）。
所有参加延展研究的对象中，第二年有4人报告死亡，但是与研究药物及手术操作均无任何相关性。治疗12个月时的平均BCVA改善、中央视网膜厚度（CMT）降低、国家眼科研究所视觉功能问卷-25（NEI VFQ-25）评分改善。并均可维持到24个月，而单独雷珠单抗治疗者第一年注射3.9次，雷珠单抗联合激光治疗则为3.5次。
在核心研究中仅予以激光治疗者，第二年平均予以4.1次雷珠单抗注射，12个月至24个月时平均BCVA、CMT、NEI VFQ-25评分均显著改善。
RIDE、RISE为III期、多中心、随机临床研究，共纳入759名DME导致视力下降的患者，其目的在于评估玻璃体腔雷珠单抗注射的有效性和安全性。
Brown等进行了III期随机多中心双盲长达3年的临床研究，其中2年为空白注射对照。研究发现雷珠单抗组24个月时的视力疗效可维持至36个月；36个月时视力较基线水平改善不少于15个字母者，空白/0.5mg、0.3mg及0.5mg雷珠单抗治疗组分别为19.2%、36.8%、40.2%（RIDE）。而在RISE研究中则分别为22.0%、51.2%、41.6%。
19.7%的0.5mg雷珠单抗治疗的患者发生与潜在全身性VEGF抑制相关的严重不良事件，0.3mg雷珠单抗治疗组则为16.8%。作者们得出结论：雷珠单抗治疗24个月时视力显著改善、视网膜结构改善可维持至36个月时。开始予以空白注射而后予以雷珠单抗注射的患者视力改善不如开始就予以雷珠单抗者明显。
关于贝伐单抗治疗DME的临床研究较少，与雷珠单抗相比入选的患者也相对少。提及此话题，BOLT的研究者按照雷珠单抗疗效测量标准及预测因子对贝伐单抗治疗DME的疗效进行分析测量。
Sivaprasad等进行随机前瞻性研究，对玻璃体腔注射贝伐单抗治疗的DME的结构及功能改变进行长达24个月的观察，其中贝伐单抗注射组34人完成长达24个月的随访。研究发现DME贝伐单抗治疗后的BCVA及CMT改变与雷珠单抗治疗者旗鼓相当。
然而对研究进一步深入分析发现，尽管予以强化的贝伐单抗注射治疗基线时CMT≥400μm者治疗12个月、24个月时黄斑区厚度仍较基线CMT＜400μm者为厚，治疗24个月时两组患者达到“干”黄斑的比例为治疗12个月时的近两倍。
Sivaprasad等还进行了另一项随机前瞻性研究，以评估影响DME贝伐单抗注射次数的因素，并对12个月、24个月时影响贝伐单抗注射次数的影响因素进一步分析发现，基线视力较好的DME眼较少出现持续水肿，并且第二年复发次数也较少；所有基线时存在视网膜下积液的DME眼24个月时均存在持续的黄斑水肿。
作者们得出结论治疗4个月时黄斑水肿消退的情况可用于评估患者的长期预后，予以贝伐单抗持续治疗12个月时约20%存在持续水肿的DME可实现“干”黄斑状态，24个月时50%视力改善多于15个字母，这就提示我们4个月抑或12个月时仍存在黄斑水肿不适合作为停止治疗的标准。
关于DME的抗VEGF治疗，Nepomuceno等进行随机前瞻性研究评估贝伐单抗、雷珠单抗治疗DME的视力及视网膜断层扫描（OCT）的改变。此研究中45名患者（60眼）完成48周随访，两组视力均明显改善，但是8周时、32周时雷珠单抗治疗组的BCVA改善优于贝伐单抗。
与基线水平CMT相比，所有复查时间点两组CMT均有所降低，两组间CMT降低幅度无明显差异；贝伐单抗治疗组注射次数（9.84次）高于雷珠单抗（7.67次）。因此，作者们认为，经过1年的观察，玻璃体腔注射贝伐单抗与雷珠单抗对DME患者CMT的效果相当，有些观察时间点注射雷珠单抗者BCVA改善更多，贝伐单抗需要注射的次数则较多。
此期间发表的研究结果提示：就DME治疗后视力、解剖效果而言，雷珠单抗较贝伐单抗有效。然而，需要进一步研究以明确贝伐单抗对DME视网膜厚度的影响和改变。
玻璃体腔注射雷珠单抗或曲安奈德可降低糖尿病视网膜病变恶化风险
有研究提示抗VEGF治疗可短时间内逆转增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）。糖尿病视网膜病变临床研究网（DRCR.net）报道其研究结果，Ip等也支持雷珠单抗可降低糖尿病视网膜病变恶化的累积概率。
Bressler等对视网膜病变恶化进行深入分析，发现基线时无PDR者，3年累积视网膜病变恶化的可能为23%（空白注射+视网膜激光）、18%（雷珠单抗+视网膜激光）、7%（雷珠单抗+推迟激光）、37%（曲安奈德+视网膜激光）。基线时就存在PDR者，3年累积视网膜病变恶化的可能则分别为40%、21%、18%、12%。
研究者认为，不论是否有PDR，玻璃体腔注射雷珠单抗似乎可降低病变恶化的风险，而玻璃体腔注射曲安奈德则可降低PDR恶化的风险。研究结果提示：使用这些药物来预防糖尿病视网膜病变恶化或可行。
鉴于此类研究多为探索性研究、玻璃体腔注射后眼内炎的风险、玻璃体腔注射曲安奈德可致白内障或青光眼的事实，不论是否存在PDR，目前尚无法证实这些治疗措施可以降低视网膜病变恶化率。
视网膜光凝、缓释物植入及联合疗法治疗DME
局部/格栅光凝是最近抗VEGF疗法出现前DME的标准治疗方法。与贝伐单抗、阿柏西普小型随机研究的结果相同，玻璃体腔注射雷珠单抗联合即刻或推迟的局部/格栅激光的视力预后好于空白注射联合局部/格栅激光。但是在某些医疗环境下，视网膜光凝仍是治疗DME的标准模式。
Bressler等对比、评估2项随机研究中空白注射+即刻激光、雷珠单抗+即刻激光或仅即刻激光3组视力、OCT参数的改变，对进行单一或选择性绿光、黄光光凝眼亚组分析，1年及2年时各波长激光亚组间无明显差别。
炎症在DME发病机制中有重要作用。血-视网膜屏障破坏会导致白细胞聚集、黏附于视网膜血管内皮（白细胞瘀滞）。并表达炎症因子。鉴于糖皮质激素可阻滞白细胞瘀滞，抑制前列腺素、前炎症因子、VEGF表达，并可强化血管紧密连接的障碍功能，因此激素可用于治疗DME。
Callanan等进行长达12个月的随机、对照、多中心、双盲、平行组临床研究，以评估0.7mg地塞米松缓释玻璃体腔植入物（DEX）联合视网膜激光光凝与仅激光治疗弥漫性DME的效果。经血管造影明确的弥漫性DME者，观察9个月内所有时间点DEX植入联合光凝治疗（7.9个字母）的BCVA改善均优于仅视网膜光凝者（2.3个字母）。
整12个月治疗期间，造影上DEX植入物联合视网膜激光光凝者弥漫性血管渗漏面积明显较单纯激光者减少为多。而联合治疗组的眼压升高则更为常见。研究者认为，12个月时两组间没有明显差异。
尽管如此，直至9个月内每个时间点DEX植入联合光凝治疗视力提高均较单纯激光组明显，如若按照曲线下面积评估弥漫性DME治疗效果，则在整个观察期间DEX联合光凝治疗者均好于单纯光凝者。
总而言之，该研究的结果表明，弥漫性DME者DEX缓释植入物联合激光治疗可降低血管渗漏、视网膜水肿，改善视力方面均优于单纯激光治疗，尽管12个月时两组间差异便不十分显著。其他研究则证明6个月内需要再次重复治疗。
白内障术后DME
既往关于糖尿病患者行囊内或囊外白内障摘除手术的研究均提示，白内障手术是发生黄斑水肿、糖尿病视网膜病变加重的危险因素，尽管这些研究在OCT进入大家眼帘前完成。然而，其他研究则提示，术前存在DME并非为术后出现DME的必需。
DRCR.net开展一项观察性研究，用OCT评估、观察术前无中心凹受累的黄斑水肿者白内障术后黄斑受累黄斑水肿的发生情况。Baker等对293名存在糖尿病视网膜病变但术前OCT检查无中心凹受累的糖尿病患者，白内障术后16周时出现累及中心凹的黄斑水肿情况进行多中心、前瞻性观察。
研究对象中44%有DME治疗史。术后16周时，17眼术前无DME者术后亦无中心凹受累的黄斑水肿发生，97眼无中心凹受累黄斑水肿者中10%出现中心凹受累的黄斑水肿，147眼术前可疑存在中心凹受累黄斑水肿者中最终12%进展，出现中心凹受累的黄斑水肿。既往存在DME治疗史与术后发生中心凹受累黄斑水肿存在明显相关性。
研究者最终得出结论，认为术前存在糖尿病视网膜病变无中心凹受累的DME、白内障术前存在无中心凹受累黄斑水肿者或既往有DME治疗史均可能增加白内障术后16周时发生中心凹受累黄斑水肿的风险。
Patel等报道糖尿病患者白内障术后第1天前房水的VEGF飙升，术后1月时恢复正常。这些发现提醒我们，抗VEGF药物可用于预防糖尿病视网膜病变的白内障患者出现术后DME（PME）。
Chae等则进行一项随机、对照临床研究观察，白内障术后玻璃体腔注射雷珠单抗是否可预防既往糖尿病视网膜病变稳定且无明显黄斑水肿的患者出现PME的情况。
与雷珠单抗治疗组相比，空白组1周及1月时CMT显然较基线水平为厚；所有观察时间点整个黄斑容积均有所增加；术后1月时PME的发生率较高；6个月内BCVA改善情况较差。研究者们总结，糖尿病视网膜病变稳定而无明显黄斑水肿的患者在白内障手术时予以玻璃体腔雷珠单抗注射可预防术后黄斑水肿加重，并在不影响安全的情况下改善最终视功能预后。
综之，白内障术前有DME治疗史和/或DME为白内障术后16周发生中心凹受累黄斑水肿的危险因素，而白内障手术时予以玻璃体腔雷珠单抗注射则可有效的预防糖尿病视网膜病变稳定的白内障患者出现术后黄斑水肿。
结论
过去的5年内，玻璃体腔注射激素、抗VEGF药物已经成为治疗DME的临床措施，几则近期的随机临床研究也显示雷珠单抗较局部/格栅光凝有效。
引起DME的原因多种多样，对DME发病机制研究的重要进步及其发生的分子机制会引领临床新的DME治疗措施出现。此外，目前还有一些新的有前景的药物目前正在进行临床研究评估、研究新的分子靶点。
鉴于DME发生中有许多细胞因子参与，因此针对多靶点的联合疗法可能会施展其协同效用，疗效不错。目前就伴有或不伴有玻璃体后脱离或牵拉的DME予以玻璃体切割治疗的证据尚不十分明确，而玻璃体酶解可为治疗糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的替代选择，并或可降低控制DME所需抗VEGF的注射次数。
