炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），患者比正常人群更易发生感染、心血管及肿瘤致死事件。近日，来自法国巴黎第六大学的Laurent等对炎症性肠病并发的恶性肿瘤相关研究进展进行了综述，文章发表在NEJM杂志上。

IBD并发胃肠道恶性肿瘤

1. 结直肠癌

结直肠癌是全世界第三常见的肿瘤，IBD可能会进展为散发性结直肠癌或结肠炎相关的癌症。散发性结直肠癌的主要风险因素是50岁后年龄增长、男性、一级亲属有结直肠癌家族史。

此外，研究表明无结肠炎的IBD患者及炎症局限于直肠的UC患者出现结直肠癌的风险未增加，但合并原发硬化性胆管炎的IBD患者在诊断后发生结直肠癌的风险很高。与相同性别及年龄的非IBD患者相比，IBD患者发生结直肠癌风险由结肠炎症范围、持续时间以及严重性决定。

结肠炎相关肿瘤与散发性结直肠癌发病的分子机制有一些相同点，但从非典型增生进展到肿瘤的过程中时机与顺序并不一致（图A）。慢性炎症可能是结肠炎相关肿瘤成因的基础，其作用原理可能为氧化应激诱导的DNA损伤导致了促癌基因的激活以及肿瘤抑制通路的沉默。肠道菌群的改变可能通过慢性炎症、产生致癌因子等因素导致结肠炎相关的肿瘤。

图A. 散发性结直肠癌和结肠炎相关的结直肠癌的癌变分子步骤

大部分散发性结直肠癌源于腺瘤，在发展为恶性肿瘤前经过了多个步骤。APC基因失功能是癌变的关键第一步骤，随后的TP53基因突变驱动了癌变的后期。在结肠炎相关的结直肠癌中，起源于结肠炎粘膜的非典型增生病变，也经过了多个步骤才发展为恶性肿瘤。

尽管与散发性结直肠癌的总体分子改变大部分相同，但分子事件发生的时机和顺序并不一致。例如，TP53突变或p53失功能发生在结肠炎相关的癌变过程的早期，而APC失功能则发生于癌变晚期。

结直肠肿瘤的成功监测决于患者的充分配合、肠道充分的清洁、充足的粘膜取样以及内镜的识别能力和获取标本的能力。狭窄的出现、炎症活跃的粘膜和炎性假息肉使得结肠镜监测肿瘤变得困难。在散发性结直肠癌中，非典型增生的前体病变是明显的息肉；在结肠炎相关肿瘤中，结肠中也可观察到明显的非典型增生。

然而，结肠炎相关的非典型增生性病变常较平整且边界不够明显，甚至使用标准白光内镜观察时不可见。与标准白光内镜相比，新的内镜技术（如高分辨率白光结肠镜和色素内镜检查）增加了非典型增生病变的检出（图B），这也是很多专家更倾向于使用色素内镜进行靶向活检而不是对样本随机取样的原因。

图B. 两种不同来源恶性肿瘤癌变过程非典型增生病变的内镜图像。正常人群的散发性腺瘤常变现为凸起且在标准白光结肠镜中明显可见（左）。然而，结肠炎相关的非典型增生病变常表现为平坦且其在白光结肠镜中不明显（中），为了更好地鉴别非典型增生的出现及其边界常使用图像增强技术（色素内镜，右，箭头）。

不同国家医学会对结肠镜监测结直肠癌的指南仅有细微差别。在发现非典型增生病变（低级或高级组织学类型）后，若可通过内镜切除且未在结肠其他位置发现非典型增生病变，患者术后应该进行密切的结肠镜检查随访。Meta分析确定了在内镜下对息肉状的异型增生切除以后，发生结直肠癌的风险相对较低，但发生非典型增生的风险仍然较高。

结肠切除术适用于不能应用内镜切除的癌症病例、高等级的非典型增生病例、不能在内镜下切除的低等级的非典型增生（如伴狭窄或假息肉密集）的病例及不能进行规律结肠镜检查的病例。最终是否进行结肠切除术需要视具体情况而定，医生应该考虑患者的共存病、预期寿命以及患者的喜好。

化学预防药物可以阻止、延缓或逆转肿瘤发生。理论上，若减少炎症可以导致炎症相关的肿瘤的发生率减少，所有的用于IBD的抗炎药物（包括5-ASA，巯嘌呤类药物以及TNF-α拮抗剂）都是潜在的化学预防药物。

然而，迄今为止，没有一种IBD的治疗药物确证可以作为化学预防药物。病例对照研究、队列研究以及一些meta分析提示使用5-ASA可以使IBD患者发生结直肠癌的风险显著下降，但最近的一项meta分析发现并不能确定其预防作用。巯嘌呤类药物、TNF-α拮抗剂是否能用作化学预防药物也出现了类似的矛盾结果。

2. 小肠腺癌

正常人群中小肠腺癌很少见，但CD患者发生小肠腺癌的风险是非CD患者的20-30倍。小肠腺癌典型地出现在CD诊断8年后患者的回肠病变中，常与之前或者同时期的回肠非典型增生相关，提示通过非典型增生发展为腺癌的过程可使CD的慢性回肠炎症复杂化。CT和MRI的发现可以支持小肠腺癌的诊断，但大部分病例是在肠梗阻或肠穿孔开腹手术中发现的。

对病变回肠手术切除可以预防随后的恶性转化，迄今尚未发现其他预防性的措施。一项病例对照研究显示5-ASA对于小肠腺癌有潜在的化学预防作用，但是没有关于免疫抑制剂是否起作用的数据。对高风险发展为小肠腺癌的患者进行内镜检查面临许多问题，如广泛的病变及梗阻性病变增加了回肠镜对CD累及的小肠肠段完整可视化的难度。

3. 小肠淋巴瘤

IBD患者发生原发性小肠淋巴瘤的风险显著增高，但是绝对风险仍较低。IBD患者比正常人群较易出现B细胞型非霍奇金淋巴瘤，典型地发生在中年CD患者疾病诊断8年后的慢性炎性肠道病变中。淋巴瘤细胞中常可发现EBV，提示局部炎症促进EBV复制这一过程在淋巴瘤的发生中起重要作用。

4. 肛门恶性肿瘤

正常人群与IBD患者肛门鳞癌发生率均较低，风险较高的人群包括男同性恋以及高度宫颈非典型增生的妇女。尽管在器官移植后使用免疫抑制治疗可以促进HPV相关的肛门肿瘤的发生，但接受免疫抑制剂治疗的IBD患者风险未知。

肛门癌可出现在长期肛周脓肿的CD患者中，但这些肛门恶性肿瘤（包括腺癌和鳞癌）与HPV感染无关。因为瘘管相关的癌症患者的预后常较差，故医生应该警惕肛门症状和原因不明的疼痛。

5. 胆管癌

IBD患者发生胆管癌的风险是正常人群2-4倍，但绝对风险低。大部分IBD患者发生胆管癌风险升高与并发原发硬化性胆管炎相关，这些患者发生胆管癌的风险是正常人群的160倍，因此许多专家建议对患者每年进行非侵袭性胆道成像及血清CA19-9的测量。若结果异常，下一步应该考虑确定诊断以及进行肝移植。

与IBD相关的其他系统恶性肿瘤

IBD治疗的最终目的是肠道病变的尽早及持续的愈合，达到此目的需要长期使用传统免疫调节药物、TNF-α拮抗剂治疗。免疫抑制药物可能通过直接改变细胞的DNA、免疫控制受损或者肿瘤细胞免疫监视减少而导致癌症发生，作者综述了长期使用免疫抑制药物治疗后发生风险增高的癌症。

1. 血液系统恶性肿瘤

（1）淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤是常见恶性肿瘤，男性比女性发生风险高，且随着年龄增加而致病风险增加。研究表明，IBD本身并不会明显的增加非霍奇金淋巴瘤的风险。上世纪70年代，发现在肾移植后使用巯嘌呤可增加非霍奇金淋巴瘤的发生率。本世纪初，在使用巯嘌呤治疗的IBD患者也发生此现象。

大部分巯嘌呤所致的淋巴瘤类似移植后EBV相关B细胞淋巴瘤，这些淋巴瘤可能出现在对EBV血清反应阳性的患者中。在这些患者中，非霍奇金淋巴瘤是由于巯嘌呤对EBV特异性免疫细胞的细胞毒性效应而产生的。

EBV血清反应阴性的年轻男性也可能出现致命淋巴瘤，这些淋巴瘤类似于X染色体相关的淋巴组织增生疾病。此外，使用巯嘌呤单药治疗的患者或联合TNF-α拮抗剂治疗的患者中可出现非EBV相关的肝脾T细胞淋巴瘤，这种非常罕见的淋巴瘤主要见于使用巯嘌呤与TNF-α拮抗剂联合治疗2年后的年轻男性患者中。

由于很多患者在使用TNF-α拮抗剂治疗前应用了免疫调节剂，因此很难确定TNF-α拮抗剂是否促进IBD患者的淋巴瘤发生。然而，最近的研究发现使用TNF-α拮抗剂的IBD患者产生淋巴瘤的风险并未增加。

（2）其他血液系统恶性肿瘤

从长远来看，因为增殖的血液细胞DNA错配修复缺陷受损，巯嘌呤类药物可能促进急性粒细胞性白血病以及严重的骨髓增生异常综合症的发生。

2. 皮肤癌

非黑色素瘤性皮肤癌包括基底细胞癌和鳞癌，常不威胁生命。当前使用巯嘌呤类药物与非黑色素瘤性皮肤癌发生风险升高相关，但过去使用巯嘌呤类药物是否导致非黑色素瘤性皮肤癌的风险增高尚有争论。巯嘌呤类药物的致癌机制可能包括长波紫外线辐射对皮肤上皮细胞的辐射增加以及对编码PTCH基因直接的诱变效应。在IBD患者中，使用TNF-α拮抗剂治疗并未导致发生非黑色素瘤性皮肤癌的风险增高。

IBD患者发生黑色素瘤的风险可能稍高于普通人群，但使用巯嘌呤类药物治疗疾病与风险增高并不相关。相反的，使用TNF-α拮抗剂治疗IBD患者后出现黑色素瘤的风险是未使用该药物患者的1.5-2倍。考虑到IBD以及使用IBD治疗药物和发生皮肤癌的风险升高相关，专家建议所有的IBD患者在确诊后需要进行防晒以及皮肤检查。

3. HPV相关的宫颈癌

IBD患者或使用免疫抑制剂治疗的IBD患者发生HPV相关的宫颈癌风险是否增高仍然未明。然而，专家建议所有的IBD女患者注射HPV疫苗和进行常规的巴氏涂片检查。

4. 泌尿系恶性肿瘤

接受免疫抑制药物治疗的移植患者发生肾脏及膀胱恶性肿瘤的风险增加。与未接受过巯嘌呤类药物治疗的IBD患者相比，最近仍在使用咪唑巯嘌呤的IBD患者发生泌尿系恶性肿瘤的风险增高，曾经使用该药物的患者风险不增高。使用TNF-α拮抗剂不增高IBD患者发生泌尿系恶性肿瘤的风险。

总结

在需要长期使用免疫抑制剂治疗的慢性炎性疾病中，炎症性肠病是一个有趣的疾病模型，因为免疫抑制剂可能减少炎症相关恶性肿瘤的发生，但同时可能促进免疫抑制剂相关的恶性肿瘤的发生。因此，在权衡是否对炎症性肠病患者长期使用免疫抑制剂治疗时，需要考虑到发生相关恶性肿瘤的风险。