二叶主动脉瓣（BAV）是成人先天性心脏病中最常见的类型之一，发生率约为1.3%。相比其他先天性心脏病其致死率和并发症发生率较高。虽然主动脉瓣狭窄和反流是BAV最常见的并发症，然而主动脉根至主动脉弓近端的任何或所有部位的扩张在这些患者中大约占50%。
现有证据显示BAV患者主动脉扩张的形式多变，这可能表明在分子机制、血液流变学及临床特征方面存在异质性。鉴于此，来自加拿大多伦多大学圣米高医院心脏外科的Verma教授等就成人二叶主动脉瓣的基本治疗原则、最新研究进展及未来发展方向进行了综述。文章于2014年5月发表在NEJM杂志上。
基本概念
正常主动脉瓣由三个半月形瓣叶组成。瓣叶附着于主动脉瓣近端，主动脉壁向外膨出形成Valsalva窦或主动脉窦，根据其各自冠状动脉的开口分为左冠窦、右冠窦和无冠窦。每个瓣叶以半圆形瓣缘附着于主动脉壁，三个瓣叶间的接合点称为接合缘。
典型的BAV由两个不等大的瓣叶构成。左右瓣尖融合（RL融合，形成前后两个瓣叶，即典型融合形式）最常见，其次是右冠窦和无冠窦瓣尖融合（RN融合，形成左右两个瓣叶，称为非典型融合）。左冠窦和无冠窦瓣尖融合最少见。罕见瓣叶对称或无‘脊’形成，即“真二瓣化”。
解剖学上主动脉分为升主动脉（约5cm长，管径20-37mm），主动脉弓，胸主动脉，腹主动脉。主动脉根包括主动脉窦、主动脉瓣和冠状动脉开口；升主动脉始于主动脉根末端（窦管交界），止于无名动脉起始处。主动脉弓由无名动脉起始部分、左颈总动脉和左锁骨下动脉组成（图1）。
图1. 二叶主动脉瓣的分型，超声心动图和CT典型表现。A：主动脉的解剖结构和三种类型的二叶主动脉瓣；B：左下图为经胸超声心动图，箭头示主动脉窦的正常大小和扩张的升主动脉，AscAO示近端升主动脉，LV示左心室；中间和右下CT图像分别为主动脉弓扩张，升主动脉近弓扩张。
BAV发病率
据报道BAV患者升主动脉扩张的发病率为20-84%，此差异与研究人群、评估方法、主动脉大小阈值的不同以及该疾病本身的异质性有关。相比正常人群，成年BAV患者升主动脉管径较粗。
主动脉扩张常从幼年开始，呈进行性发展。相比正常主动脉瓣的同龄人群，先天性BAV儿童升主动脉管径较粗且以更快的速度增长。据报道管状升主动脉扩张的发病率随年龄增长而增加，<30岁、30-39岁、40-49岁、50-60岁和>60岁五组发病率分别为56%、74%、85%、91%和88%。扩张部位（瓣环、主动脉根或管状升主动脉）不同其发病率也存在明显差异。
二叶主动脉瓣扩张的分型
已提出基于组织学特征、形态学上的瓣膜融合形式和分层聚类分析描述二叶主动脉瓣的分型方案，但均未获得广泛认可。主动脉介入的模式可以分为三种类型来指导进一步的处理。最常见的类型，包括管状升主动脉（尤其是凸面）伴主动脉根不同程度的扩张(图1)。该类型一般年龄较大（>50岁），瓣膜狭窄且为RL融合。
其次是单纯管状升主动脉扩张（主动脉根的成分相对较少），常扩张到主动脉弓层面（图1），且存在RN融合。再次是单纯主动脉根扩张（图1），又称主动脉根型，罕见且一般为年轻（<40岁）男性主动脉瓣反流患者，且认为该类型的二叶主动脉瓣很有可能与遗传因素有关。
病理生理学特征
二叶主动脉瓣的研究进展得益于遗传学和血流动力学基础，然而那个作用更大仍存在争议，可能二者均起作用。
遗传学证据包括：主动脉病好发于父母是BAV患者的一级亲属中；二叶主动脉瓣患者即使调整血压、主动脉射血峰值速度和左心室射血时间后主动脉仍有扩张性病变，且功能正常的二尖瓣人群也可观察到不同程度的改变；BAV患者主动脉扩张的发病率远甚于根据主动脉狭窄和主动脉瓣返流严重程度所预测的数值。
伴有x染色体、常染色体显性遗传和家族性遗传的BAV亦有报道，且神经嵴细胞的异常迁移导致BAV和主动脉病发生已成了一种常见的假设。
二叶主动脉瓣的组织学改变原名为动脉中层囊性坏死，是主动脉中层血管平滑肌细胞（SMC）调节通路异常所导致的最终结果。由于血管SMC细胞外基质纤维蛋白原1启动血管SMC从细胞外基质分离，导致基质金属蛋白酶（MMPs）和组织抑制剂共同释放。
造成基质中断、弹性蛋白及弹力纤维层分裂，进一步加速血管SMC的凋亡和中层结构的破坏，以致削弱了主动脉结构的完整性和弹性（图2）。
图2. 二叶主动脉瓣的病理生理学特征。主动脉的支撑和弹性结构由相互交替的弹力纤维层和SMC形成。A ：组织学水平，三尖瓣主动脉人群的SMC通过纤维蛋白原1使弹性蛋白和胶原蛋白紧密连接。B：BAV患者可能由于主动脉纤维蛋白原1异常，随SMC从中层结构分离时达到顶峰，且伴有基质金属蛋白酶水平局部骤增，以致细胞外基质完整性破坏和SMC凋亡，该过程可能削弱了主动脉结构的完整性和弹性。
观察发现，即使是功能正常的BAV也可伴随异常的跨瓣膜血流，导致局部动脉壁剪切应力增加，这点可以通过二尖瓣的形态学特征预测，这支持了异常瓣膜血流动力学引起二叶主动脉病的观念。
磁共振成象（MRI）研究表明，RL融合形式导致一部分射血流向右前方的升主动脉壁，然后循右手螺旋方向流动（图3）。局部内壁剪切应力的增加可能是RL瓣膜融合类型造成主动脉根扩张以及管状升主动脉非对称扩张的基础。相反，RN瓣膜融合类型引起部分射血流向后方的主动脉壁，使其后方主动脉壁剪切应力增加（见图3），以致主动脉弓扩张。
少数患者的初步观察令人振奋，但仍需在非特定人群及其相关结果中进一步阐明。事实上，三大研究结果均未以瓣膜血流方向来预测疾病的发生。
图3，BAV融合类型的形态学特点对主动脉病的影响。BAV形态上的融合为主动脉壁剪切应力的改变及涡流模型奠定了基础。A，RL融合类型导致一部分射血流向右前方的升主动脉壁，然后循右手螺旋方向流动致升主动脉扩张。B，RN融合类型引起部分射血流向后方的主动脉壁使其后方主动脉壁剪切应力增加致主动脉弓扩张。
BAV的进展
主动脉瘤形成和主动脉夹层是BAV的主要并发症，显然，BAV患者的升主动脉扩张速度（0.2-1.9 mm/年）比正常人群更快。
主动脉管径基线是预测主动脉扩张的一个重要因素。一项88例BAV患者的对照研究显示：初始主动脉管径为35-40mm的患者主动脉扩张速度约2.1毫米/年，主动脉管径>60mm患者其速度为5.6mm/年。最近一项416例BAV患者的研究表明，通过主动脉管径基线≥40mm与<40mm来预测动脉瘤进展，危险比为3.3。
预测二叶主动脉病进展的其他因素包括高龄、男性、收缩压升高，伴主动脉瓣狭窄或返流，以及瓣膜的形态学特征（RL融合类型）。前期修复主动脉缩窄可能有助于防止主动脉迅速扩张。
二叶主动脉病的最危险并发症主动脉夹层的发生率一度认为高达5%，然而当代的研究结果显示要低得多。Toronto一项642例BAV患者的研究中主动脉夹层的发生率为每年随访数的0.1%。类似的，明尼苏达州Olmsted县一项416例BAV患者的研究显示在平均16±7年的随访期内只有两例患者发生主动夹层，发病率为3.1/10000人/年，年龄标化后相对危险度为8.4。
患者≥50岁主动脉夹层的发生率为17.4/10000人/年，超声心动图显示为动脉瘤的患者主动脉夹层的发生率为44.9/10000人/年。动脉管径<45mm或主动脉瓣功能正常时患者没有出现夹层。因此，尽管随着年龄增加主动脉夹层的相对风险较高，但绝对风险很低。并且整个研究的25年存活率与Olmsted县一般人群的存活率一致均为80%。
多项研究结果显示主动脉夹层发生率低表明连续监测和外科干预的意义在于找到夹层发生的主动脉管径阈值。不行手术的实际风险可能更高，因为主动脉扩张患者最终不可避免需要进行手术治疗。
例如，Olmsted县研究中32例主动脉管径≥45mm的患者远期主动脉夹层发生率为7%，然而46%的患者接受了主动脉手术。整个研究中，25年内动脉瘤形成和主动脉手术的比率分别为26%和25%，这反映了主动脉病发病率的最终结果。
BAV和主动脉管径<50mm的患者接受单纯主动脉瓣膜置换术，将来仍有患主动脉并发症的风险。在主动脉狭窄和主动脉瓣返流的混合组，15年内主动脉管径为45-49mm的患者中无主动脉并发症（需行外科手术、主动脉夹层或死亡）占43%，主动脉管径<40mm患者这一比例为86%，表明中度主动脉扩张（即使置换瓣膜）是出现主动脉并发症的一个重要危险因素。
最近一系列主动脉瓣狭窄和伴轻到中度升主动脉动脉扩张患者行主动脉瓣膜置换术后随访期内没有发现主动脉夹层。然而，主动脉瓣膜置换术后的主动脉瓣返流和轻到中度主动脉根扩张患者仍有患并发症的风险。
评估和治疗
诊断
经胸超声心动图（TTE）是早期诊断二叶瓣主动脉病的主要手段。尽管TTE能够评估主动脉根和近端升主动脉扩张，但成年人中-远端升主动脉及主动脉弓的成像则比较困难。
这种情况下，应考虑采用计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）来综合评估升主动脉的情况；如果存在CT或MRI禁忌症，则采用经食管超声心动图来评估。MRI比CT更适合连续监测，因为MRI不会涉及辐射曝露的问题。
治疗方案的制定原则
总结针对成人无症状二叶主动脉瓣的处理原则。该原则整合了美国、欧洲及加拿大大部分专家意见和观察性研究的基础之上提出。
所有二叶主动脉病患者均应积极处理危险因素，特别是吸烟和高血压。β肾上腺素阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管受体阻滞剂是降压药的首选。β肾上腺素阻滞剂理论上有减小主动脉壁剪切应力的作用，而血管受体阻滞剂已证实能减缓马方综合症病人主动脉的扩张速度。
建议主动脉根或升主动脉管径>40mm患者每年做超声心动图监测，用TTE评估是否有瓣膜替换或修复的指证。主动脉根或升主动脉管径40-44mm以及不伴有瓣膜干预指证的患者，CT或MRI扫描可能可以提供一个参照标准。如果通过超声心动图、CT或MRI持续的成像监测显示扩张速度超过5mm/年可以考虑外科手术干预。
主动脉根或升主动脉管径为45-49mm的患者，如果伴有瓣膜或冠状动脉手术的适应症，CT或MRI扫描应该可以发现，然后根据主动脉病类型、围手术期风险以及外科医生和手术中心的经验制定相应的手术方法。
管状升主动脉扩张患者可以选择升主动脉-前冠状动脉置换术，如果主动脉瓣功能障碍且显示主动脉弓扩张，可以置换主动脉瓣、主动脉根部和升主动脉。升主动脉和主动脉弓扩张患者，可选择主动脉瓣膜及前冠状动脉置换术置换升主动脉和一半主动脉弓。这些手术干预大部分需要深低温循环技术，还有可能需要顺行脑灌注。
单纯主动脉根受累患者，可以选择带瓣人造血管置换主动脉瓣和主动脉根术（Bentall手术）。大多数二叶主动脉病患者在经验丰富的手术中心修复后可以获得良好的治疗效果。如果同期行主动脉瓣和升主动脉置换手术，结合非手术因素制定治疗方案则尤为重要，如病人的生活方式、长期抗凝治疗和女性患者的未来生育计划等。
主动脉根或升主动脉管径为45-50 mm且无换瓣指证的患者，具有以下高危因素如主动脉夹层、破裂、或猝死家族史以及主动脉扩张速度>5mm/年方可考虑外科手术。身材矮小患者主动脉瓣区扩张速度>10cm2/年也推荐手术。除此之外，建议每年CT或MRI进行风险分层后再评估。
最初主动脉根或升主动脉管径≥5.0cm患者建议手术，而指南上阈值为≥5.5cm患者推荐个体化治疗。欧洲指南建议：存在主动脉缩窄、系统性高血压、夹层家族史及主动脉管径扩张速度>2mm/年的高危因素和主动脉根或升主动脉管径≥5.0cm的患者可行主动脉置换手术。
欧洲与美国指南一致认为，患者在成功率高且经验丰富的医疗中心行瓣膜修复和主动脉瓣置换术（主动脉管径为45mm）时，可放宽指证同期行升主动脉置换手术。
2014年加拿大指南推荐的阈值范围为主动脉管径50-55mm；且认为对拟行主动脉置换术患者选择手术时机和方案时，应考虑患者体型及个体化差异。
阈值以下<50mm且伴有主动脉并发症高危因素（如主动脉增长率高、有主动脉瓣疾病或结缔组织病以及遗传综合征等）的患者预防性手术比较合适，然而不适合可能会增加术中并发症风险的患者。该前提是主动脉并发症的远期风险随时间递增，而在经验丰富、死亡率低的治疗中心行主动脉瓣置换术患者可降低这些并发症（≤1%）。
特殊人群
怀孕期间，血液动力学参数及主动脉壁发生变化，因此BAV伴主动脉扩张患者发生并发症的风险增加。通常，患BAV且主动脉管径>45mm的女性不建议受孕。
主动脉根或升主动脉扩张（管径≥45mm）的运动员，无论有无瓣膜病，均建议其只能参加低强度的体育竞技运动。BAV患者的一级亲属均应筛查，以排除BAV和无症状性主动脉病的可能。
展望
以先进的成像技术与分子标志物为基础进行风险评估和遗传学检测，以便更好的认识BAV病发生和发展的机制。加拿大国际实验网络中心正在进行一项β-受体阻滞剂和血管紧张素受体拮抗剂用于BAV的研究（临床试验注册编号：NCT01202721），该研究目的是评价阿替洛尔和替米沙坦减缓二叶瓣主动脉病进展的作用。
内科治疗对比外科治疗升主动脉轻度扩张(45-50mm)的临床试验意义深远。未来的研究方向应集中于改善亚组筛选，即哪些患者可从早期干预中获益，哪些患者更适合继续观察。
