一项新的研究表明有高水平低密度脂蛋白（LDL-c）遗传倾向的个体发生主动脉瓣膜钙化和主动脉瓣狭窄风险增加，但主动脉瓣瓣膜疾病与异常高密度脂蛋白（HDL-c）或甘油三酯遗传倾向无关。研究结果在线发表在2014年10月26日发表的JAMA上。

 研究牵头人Thanassoulis 博士（加拿大麦吉尔大学）表示，多年来，人们一直认为LDL-c与主动脉瓣疾病之间存在诸多联系，这一概念主要来自流行病学研究，LDL-c可能是主动脉瓣疾病的危险因素。这也促使相关学者开展一系列试图通过他汀降低胆固醇从而治疗瓣膜疾病的随机试验（研究主要对象是瓣膜疾病处于相对进展期的患者）。

但研究结果令人失望，至少在瓣膜疾病领域，所有研究均未能表明降低胆固醇抑制主动脉瓣疾病进展。ASTROMER研究表明瑞舒伐他汀未能使轻、中度主动脉瓣狭窄患者获益，SALTIRE研究也表明阿托伐他汀未能阻止钙化性主动脉瓣狭窄的进展，而在SEAS研究（辛伐他汀联合依折麦布治疗主动脉瓣狭窄研究）中，他汀基础上增加依折麦布同样无进一步获益。

鉴于他汀以及依折麦布均未能成功抑制主动脉瓣疾病进展，我们不禁质疑LDL-c与主动脉瓣疾病之间的关系，尤其是LDL-c是否在疾病进展中扮演者关键角色。

临床和亚临床主动脉瓣疾病

基于上述背景，研究人员开始研究与脂质相关的多种遗传变异以期确定它们是否在导致主动脉瓣疾病中占有一席之地。

Thanassoulis表示，他们的研究表明了LDL-c基因水平的升高（不受其它潜在危险因素的混杂影响）与瓣膜钙化和进一步的主动脉瓣狭窄之间存在强烈的联系。

研究纳入6942名来自以社区为基础的队列研究（已加入心脏和年龄基因组流行病学队列研究团体—CHARGE团体）患者，包括1295名来自Framingham心脏研究（FHS）、多种族动脉粥样硬化研究（MESA）和年龄基因/环境研究。研究人员还在马尔默饮食和癌症研究（MDCS）中分析遗传风险评分与主动脉瓣狭窄的关系。

研究人员基于多种遗传变异以及变异与LDL-c、HDL-c及甘油三酯之间的关系构建了一种风险评分。该遗传风险评分根据57种LDL-c单核苷酸多态性（SNP）、70中HDL-c单核苷酸多态性和39种甘油三酯单核苷酸多态性而来。针对LDL-c、HDL-c和甘油三脂的评分范围分别为0-5.17、0-6.94和0-3.66。

在CHARGE团体中，亚临床主动脉瓣疾病与LDL-c遗传风险评分升高相关，但与HDL-c和甘油三酯遗传风险评分无关。LDL-c遗传风险评分每增加一分，主动脉瓣钙化风险增加39%。

在MDCS研究中，LDL-c水平与LDL-c风险评分高度相关，风险评分每增加一分，LDL-c增加2.4mmol/L，而遗传风险评分每增加一个单位，主动脉瓣狭窄风险增加近3倍。根据四分位法将LDL-c分层，LDL-c水平位于第四四分位和第一四分位的主动脉瓣狭窄发生率分别为2.6%和1.9%。

通过上述两项不同的队列研究，研究人员分析了临床和亚临床两种疾病状态，但结论是一致的，也正是他们期望得到的结论。

最后，Thanassoulis表示孟德尔随机化试验设计实现了他们对于LDL-c终生增加对于主动脉瓣膜钙化和狭窄影响的评估。但是就干预措施未能阻止主动脉瓣狭窄进展这一问题，他认为主要在于时间的把握，LDL-c确实在主动脉瓣狭窄中起作用，我们应该在疾病进展的很早期进行降脂干预试图阻止瓣膜损害，因为一旦瓣膜损害，就难以逆转。